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筑絲蛋白可調控三陰性乳腺癌侵襲轉移

2021-01-14 乳腺癌 作者: 復旦大學附屬腫瘤醫院 葛麗萍、金希、邵志敏、狄根紅、江一舟 來源: SIBCS(侵刪)
本研究重點對三陰性乳腺癌中有預后意義的微管相關蛋白進行篩選、生物學機制研究及治療靶點的探索。

目的:三陰性乳腺癌是乳腺癌中一類預后較差、缺乏治療靶點的腫瘤。既往研究表明,微管相關蛋白在乳腺癌的發生發展中發揮重要作用,但是缺乏相關深入的研究。本研究重點對三陰性乳腺癌中有預后意義的微管相關蛋白進行篩選、生物學機制研究及治療靶點的探索。

方法:根據245例三陰性乳腺癌患者的轉錄組數據,篩選出三陰性乳腺癌中提示較差預后的微管相關蛋白,再通過體外小室遷移實驗初步確定待研究的微管相關蛋白。而后通過定量聚合酶鏈反應、免疫組織化學、載體克隆、細胞轉染、病毒包裝、體外小室遷移侵襲實驗、體外增殖實驗、體內裸鼠脂肪墊成瘤實驗、免疫印跡、免疫沉淀、細胞培養物氨基酸穩定同位素標記定量蛋白質組學、細胞計數等實驗,研究該微管相關蛋白在三陰性乳腺癌中的生物學功能和潛在機制。并通過生存曲線分析、t檢驗、卡方檢驗、相關性分析等進行統計分析。

結果:根據轉錄組數據,我們篩選出在三陰性乳腺癌中預后較差且影響遷移能力的微管相關蛋白:筑絲蛋白4(TEKT4)。為進一步分析TEKT4對三陰性乳腺癌的預后意義,我們對另一個由145例三陰性乳腺癌患者組成的獨立隊列進行免疫組織化學染色,發現TEKT4低表達提示患者較差生存。通過體內、體外的功能實驗,發現TEKT4低表達可促進三陰性乳腺癌侵襲轉移,但對增殖沒有影響。在機制方面,TEKT4可以與微管組蛋白脫乙酰酶HDAC6和α-微管蛋白均發生相互作用。TEKT4正常表達情況下,可以減弱HDAC6對微管的脫乙酰作用,促進微管的穩定性。我們進一步發現,TEKT4低表達的細胞系、小鼠模型和類器官模型均對HDAC6特異性抑制劑ACY1215(ricolinostat)更加敏感,且有效抑制由TEKT4低表達引起的三陰性乳腺癌侵襲轉移表型。三陰性乳腺癌臨床標本證實:TEKT4與微管穩定性標志物乙?;⒐艿鞍状嬖诒磉_的正相關,并且TEKT4和乙?;⒐艿鞍淄瑫r低表達的患者生存較差。

結論:微管相關蛋白TEKT4與三陰性乳腺癌不良預后密切相關,可以促進三陰性乳腺癌發生侵襲轉移。TEKT4低表達通過增加HDAC6對微管的脫乙酰功能,從而降低微管穩定性,促進三陰性乳腺癌進展。應用HDAC6抑制劑ACY1215可有效抑制三陰性乳腺癌轉移,為三陰性乳腺癌靶向治療提供新思路。

引用來源:葛麗萍, 金希, 邵志敏, 等. 微管相關蛋白TEKT4調控三陰性乳腺癌侵襲轉移的機制研究. 第十六屆全國乳腺癌會議暨第十五屆上海國際乳腺癌論壇論文匯編. 2020:E032.

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